Efficacia di acitretina nella psoriasi severa

Efficacy of Acitretin in Severe Psoriasis

J.M. Geiger, MD, Pharm D

(Université Louis Pasteur, Strasburg, France)

Acitretin (SORIATANEÒ, Roche Pharmaceuticals) is an aromatic retinoid, effective in the treatment of severe psoriasis. This study highlights data from two existing clinical trials to capture PASI 50 and PSI 75 responder rates which represent a common metric used in current psoriasis clinical trials. A review of pharmacokinetics, safety and a discussion of relapse rate establish acitretin as an efficacious, convenient, oral treatment for initial and maintenance therapy of severe psoriasis.

Key Words: acitretin, aromatic retinoid, psoriasis, PASI

Versione in lingua originale: http://www.skintherapyletter.com/2003/8.4/1.html

Acitretina (SORIATANEÒ) è un retinoide aromatico utilizzato nel trattamento sintomatico della psoriasi di grado severo.

Meccanismo di azione

L’efficacia di acitretina nel trattamento della psoriasi è perlopiù spiegato dal fatto che questo composto agisce sull’epidermide patologica riducendo la proliferazione delle cellule epidermiche e stimolandone la differenziazione. Riduce l’infiammazione del derma e dell’epidermide interferendo con varie citochine. A differenza di altri farmaci sistemici contro la psoriasi, acitretina non è né citotossica né immunosoppressiva.

Il meccanismo d’azione con il quale acitretina agisce non è ancora conosciuto, sembra che interferisca con il metabolismo intracellulare dei retinoidi. Compete anche con l’acido retinoico per il CRABP (Cellular Retinoic Acid Binding Protein) legando e attivando i recettori per i retinoidi (RARs).

Farmacocinetica

Acitretina è disponibile nei dosaggi di 10 e 25 mg capsule, somministrata una volta al giorno ai pasti, in quanto il concomitante utilizzo di cibo aumenta la biodisponibilità del farmaco. Dopo la sospensione della terapia, il tempo medio di eliminazione di acitretina è di 50 ore e quello del suo isomero cis-acitretina di circa 90 ore.

Acitretina ha un tempo più breve di eliminazione rispetto al suo estere più lipofilo, etretinato, che è stato precedentemente studiato per le stesse indicazioni terapeutiche.

Livelli plasmatici di etretinato sono stati rilevati in pazienti che assumevano acitretina. Dati sperimentali hanno evidenziato che l’etretinato si forma in quei pazienti che assumono etanolo. Questo è stato confermato da uno studio clinico (2). Nessuna concentrazione di etretinato è stata riscontrata nei pazienti che non assumevano alcol durante il trattamento mentre è stata rilevata in tutti i pazienti che assumevano una media di alcol settimanale di più di 200g di etanolo (circa 15 bicchieri di vino a settimana).

Per il trattamento della psoriasi

La dose iniziale raccomanda di acitretina a settimana oscilla tra i 25-30 mg/die. La dose di mantenimento tra 25-50 mg/die da somministrare dopo un iniziale risposta al trattamento (12-16 settimane). La dose di mantenimento si deve basare sull’efficacia clinica e la tollerabilità.

La migliore risposta clinica è stata ottenuta nella psoriasi pustolosa localizzata o generalizzata e nella forma eritrodermica. Acitretina migliora marcatamente la sintomatologia della psoriasi a placche e la remissione completa è ottenuta in un terzo dei pazienti trattati.

In alcuni pazienti, un iniziale peggioramento della patologia può essere osservato con un aumento dell’eritema e un peggioramento delle lesioni. Lo schema terapeutico prevede un utilizzo di dosaggi più bassi all’inizio della terapia con incrementi graduali (fino a 50 mg/die) al fine di ridurre gli effetti collaterali e ottimizzare gli effetti terapeutici. Dopo 12-16 settimane di terapia iniziale, l’efficacia può essere mantenuta con sicurezza per il trattamento a lungo termine.

Tasso di risposta PASI50 e PASI75

Acitretina ha dimostrato di essere efficace negli studi clinici estesi, nel trattamento della psoriasi severa.

L‘efficacia della terapia della psoriasi negli studi clinici, viene misurata tramite la scala PASI (Psoriasis Area Severity Index) che quantifica la severità delle condizioni dei pazienti in base ad entrambe le percentuali di superficie corporea affetta e in base alla gravità delle lesioni. PASI 50 e PASI 75, che si riferiscono alla percentuale di pazienti che ottengono un miglioramento rispettivamente del 50% e del 75% rispetto al punteggio PASI registrato al baseline.

Un’analisi retrospettiva è stata condotta al fine di determinare i tassi di risposta PASI 50 e PASI 75 per due studi clinici su acitretina: studio A e studio B. In entrambi gli studi, l’efficacia è stata misurata con punteggio PASI e PGA (Physician’s Global Assessment) alla fine del trattamento.

Nello studio A, studio multicentrico canadese, sono stati arruolati un totale di 63 pazienti (42 uomini e 21 donne) con psoriasi severa. Il trattamento con acitretina è iniziato con 50 mg/die per 4 settimane, seguendo una titolazione in base alla risposta terapeutica, fino a 12 settimane di trattamento. Dopo un trattamento di 12 settimane, il taso di risposta misurato con la PASI 50 è stato del 66% e quello con PASI 75 è stato del34%.

Per i 37 pazienti che hanno completato le 12 settimane di trattamento hanno risposto al PASI 50 l’89% dei pazienti e al PASI 75 il 78,4%.

Dei 63 pazienti arruolati, alla fine del trattamento 76% hanno soddisfatto i criteri del PASI 50 e 46% del PASI 75 (durata media: 267 giorni; dose media giornaliera 41 mg). Valutazione con scala PGA ha rilevato che il 52,4% dei pazienti hanno dimostrato un marcato miglioramento, 31,7% miglioramento moderato e il 15,9% nessun cambiamento o peggioramento dei sintomi. Dei pazienti che hanno dimostrato un miglioramento marcato, il 79% erano responsivi alla scala PASI 75.

Fig.1 Pazienti on PASI 50 e PASI 75 (Studio A).

Studio B, multicentrico doppio cieco tra acitretina ed etretinato condotto in 4 centri dell’Europa del nord. Trattamento del gruppo acitretina prevedeva una dose giornaliera di 40 mg seguita da una titolazione di 8 settimane in base alla risposta terapeutica. Un totale di 127 pazienti ha ricevuto acitretina (dose media gironaliera 40 mg), e 41 pazienti hanno ricevuto etretinato (dose media 49,7 mg). Dopo 8 settimane di trattamento, il tasso di risposta PASI 50 e PASI 75 è stato rispettivamente del 57% e 24% per acitretina, e 40% e 17% per etretinato. Il tasso di risposta nei pazienti che hanno completato le 12 settimane di trattamento, per PASI 50 e PASI 75 è stato rispettivamente dell’85% e 52% per acitretina, e 80% e 45% per etretinato.

Fig.2 Pazienti con PASI 75 (studio B): confronto tra acitretina e etretinato.

L’alta percentuale di pazienti che hanno raggiunto il 50% o il 75% riduzione del punteggio PASI durante il trattamento con acitretina conferma l’efficacia terapeutica di questo farmaco.

Nonostante il tasso di risposta sia stato leggermente alto nello studio B rispetto allo studio A alla dodicesima settimana, il tasso di risposta alla fine del trattamento è risultato essere simile in entrambi gli studi con un tasso di risposta di circa il 75% dei pazienti al PASI 50 e del 50% al PASI 75.

Tassi di recidiva

La differenza nella durata della risposta nelle diverse terapie della psoriasi non è stata stabilita, in quanto la definizione di ricaduta utilizzata nei diversi studi è differente.

In uno studio doppio cieco che confronta acitretina con etretinato, i pazienti furono seguiti per 6 mesi dopo le 12 settimane di trattamento (5). La ricaduta è stata definita come un marcato o continuo deterioramento della psoriasi che ha visto necessario un trattamento specifico, richiesto o in base al giudizio del medico o direttamente dal paziente. Alla fine del periodo di follow-up di sei mesi, il 59% dei pazienti trattati con acitretina e il 53% dei pazienti trattati con etretinato non hanno mostrato recidive della malattia.

Controindicazioni

È stato dimostrato un elevatissimo rischio di malformazioni fetali (teratogenesi) nelle pazienti che hanno assunto acitretina durante la gravidanza. Misure contraccettive devono essere utilizzate un mese prima dell’inizio della terapia con acitretina fino a un periodo di tre anni dalla sospensione della terapia.

Eventi avversi

Reazioni mucocutanee

Effetti indesiderati, dose correlati, della pelle e delle mucose sono stati osservati durante il trattamento con acitretina. Labbra secche (o infiammazione delle labbra) è il primo effetto collaterale avvertito in alcuni pazienti all’inizio del trattamento. Altre reazioni frequentemente osservate includono xerosi cutanea, prurito, esfoliazione della pelle dei palmi e delle piante dei piedi, epistassi, congiuntivite e perdita dei capelli.

Effetti tossici sistemici

Gli effetti indesiderati sistemici più comuni includono, mal di testa, artralgia, mialgia e fatigue. Alcuni cambiamenti della struttura scheletrica a lungo termine sono dovuti ai retinoidi. Però, uno studio prospettico non ha dimostrato cambiamenti nella struttura ossea (6). Un anormale innalzamento degli enzimi epatici è stato riscontrato nel 33% dei pazienti nello studio americano. Anche un aumento dei lipidi sierici (VLDL e LDL) è comune.

Conclusioni

Aacitretina (SORIATANEÒ) è un trattamento adatto nella psoriasi severa, con un profilo di sicurezza ed efficacia ben stabilito. In accordo con questa sicurezza a lungo termine, acitretina può essere utilizzata sia come trattamento iniziale che come trattamento continuato della psoriasi.

Il farmaco equivalente in Italia è commercializzato da Aurobindo Italia con il nome di NEOTIGASON, ed è disponibile come:

Neotigason 10 mg capsule rigide

Neotigason 25 mg capsule rigide

Bibliografia

1. Brindley CJ. Overview of recent clinical pharmacokinetic studies with acitretin (Ro 10-1670, etretin). Dermatologica 178(2):79-87 (1989).

2. Gronhoj-Larsen F, Steinkjer B, Jakobsen P, Hjorter A, Brockhoff PB, Nielsen-Kudsk F. Acitretin is converted to etretinate only during concomitant alcohol intake. Br J Dermatol 143(6): 1164-9 (2000 Dec).

3. Murray HE, Anhalt AW, Lessard R, Schacter RK, Ross JB, Stewart WD, Geiger JM. A 12 month treatment of severe psoriasis with acitretin: results of a Canadian open multicenter study. J Am Acad Dermatol 24(4):598-602 (1991 Apr).

4. Kragballe K, Jansen C, Geiger JM, et al. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in the treatment of severe psoriasis. Results of a Nordic multicentre study. Acta Derm Venereol 69(1):35-40 (1989).

5. Gollnick H, Zaun H, Ruzicka T, et al. Relapse rate of severe generalized psoriasis after treatment with acitretin or etretinate. Results the first randomized double-blind multicenter half-year follow-up study. Eur J Dermatol 3:442-6 (1993).

6. Van Dooren-Greebe R, Lemmens JA, De Boo T, Hangx NM, Kuijpers AL, Van de Kerkhof PC. Prolonged treatment with oral retinoids in adults: no influence on the frequency and severity of spinal abnormalities. Br J Dermatol 134(1):71-6 (1996 Jan).

A cura di Claudio Pio Clemente

Versione in lingua originale: http://www.skintherapyletter.com/2003/8.4/1.html