Fibrillazione atriale e nuovi farmaci anticoagulanti orali

La fibrillazione atriale è l'aritmia più diffusa al mondo, il cuore cioè batte in modo irregolare, e si stima che in Italia ne soffrano più di 500 mila persone.

Il sintomo più comune è la palpitazione, più o meno forte, che spaventa la persona. Bisogna distinguere tra la fibrillazione che si presenta ogni tanto, quella che passa veloce una sola volta, come una scossa elettrica, quella infine che non passa più (cronica). Questa costante alterazione del ritmo cardiaco, può portare a dei ristagni di sangue che potrebbero indurre la formazione di trombi.

 Per contrastare la possibilità di trombi che potrebbero ostruire un vaso sanguigno, chi soffre di fibrillazione atriale deve assumere dei farmaci anticoagulanti. A volte, per calmare sul momento l’attacco di una fibrillazione parossistica o persistente i medici possono usare una scarica elettrica in anestesia.

Negli anni c’è stato un sempre maggiore interesse all’introduzione dei nuovi anticoagulanti, in sostituzione dei “vecchi” ma pur sempre efficaci dicumarinici (warfarin), nel trattamento e prevenzione della trombosi.

Queste nuove molecole includono dabigatran (Pradaxa) approvato per laprima volta negli Stati Uniti dalla FDA (Food and Drug Administration) nel 2010, rivaroxaban (Xarelto) nel 2011, Apixaban (Eliquis) nel 2012 e edoxaban (Savaysa) approvato nel 2015. Dabigatran è un inbitore diretto della trombina. Rivaroxaban, apixaban e edoxaban sono tutti inibitori del fattore Xa.

I Nuovi Anticoagulanti Orali, hanno maggiori vantaggi farmacologici rispetto al warfarin, che è un antagonista della vitamina K, unna farmacocinetica facilmente prevedibile e poco interazioni con altri farmaci.

Il warfarin inoltre ha una finestra terapeutica molto stretta che dipende anche da fattori quali la dieta e il monitoraggio regolare del tempo di protrombina (PT) a differenza dei NAO (Nuovi anticoagulanti orali) che non necessitano di questo monitoraggio, se non ad inizio terapia o nel passaggio di transizione da warfarin a NOA.

Nel gennaio 2019, le linee guida per il trattamento della fibrillazione atriale, sono state aggiornate indicando come prima scelta per la prevenzione dell’ictus, proprio l’utilizzo dei NAO.

Confronto tra i nuovi farmaci anticoagulanti

La questione se un farmaco sia migliore rispetto a un altro è stato un argomento dibattuto già nel 2016 durante la riunione annuale dell'American College of Cardiology del 2016 (ACC.16) in aprile. In quell’occasione il Dr. Bernard Gersh, M.B., CH.B., D.Phil, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, hanno discusso la meta-analisi del 2013 di Ruff et al., che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di NAO e warfarin. In questa analisi, I NAO hanno mostrato una riduzione dell'ictus emorragico (51 percento), della mortalità per tutte le cause (10 percento) e della emorragia intracranica (52 percento). Tuttavia, hanno anche evidenziato un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (GI) del 25% rispetto al warfarin.

Se si prendono i dati disponibili dagli studi clinici per questi agenti al valore nominale, è possibile trovare alcune nicchie in cui un agente sembra essere migliore degli altri. Vedi tabella 1.

 

I dati degli studi clinici offrono i seguenti risultati mettendo i diversi nuovi anticoagulanti a confronto:

• Dabigatran è l'agente con la più grande riduzione del rischio relativo di ictus ischemico;
• Gli agenti con la più grande eliminazione renale includono dabigatran (80 percento) ed edoxaban (50 percento);
• L'agente da evitare nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) superiore a 95 ml / min è edoxaban;
• La posologia stabilita per pazienti ad alto rischio con modesta funzione renale esiste per rivaroxaban e apixaban; e
• Il dosaggio una volta al giorno può essere utilizzato con edoxaban e rivaroxaban.

Domande sollevate su nuovi anticoagulanti

Dobesh ha osservato che tutti gli NOAC hanno dimostrato di essere uguali o superiori al warfarin usando metodi intent-to-treat o per protocollo. [2-5] Tutti i NOAC hanno anche mostrato una riduzione statisticamente significativa degli ictus emorragici rispetto al warfarin. [2 -5] Quindi, ha spiegato che i dati per questi nuovi agenti non differenziano un agente da un altro in queste aree. Solo dabigatran ha dimostrato superiorità rispetto al warfarin per quanto riguarda la prevenzione dell'ictus ischemico.

Apixaban ed edoxaban sono stati evidenziati negli studi per essere più sicuri del warfarin rispetto al sanguinamento maggiore, [4,5] e rivaroxaban e dabigatran non hanno mostrato alcuna differenza nel sanguinamento maggiore rispetto al warfarin. [2,3] Tuttavia, l'ARISTOTLE e gli studi ENGAGE AF-TIMI 48 hanno contato solo un evento emorragico se si è verificato entro due o tre giorni dopo l'arresto dell'agente di studio.

Apixaban ha dimostrato una diminuzione significativa della mortalità per tutte le cause rispetto al warfarin [2] e tutti i NAO hanno mostrato una riduzione del 10% nella mortalità per tutte le cause. [1-5] Lo studio ARISTOTLE ha esaminato oltre 4.000 pazienti rispetto agli altri studi. [3]

L'aumento del sanguinamento è il problema principale con i nuovi farmaci anticoagulanti

Indipendentemente dall'agente utilizzato, la pratica clinica e la ricerca hanno spostato l'attenzione per ridurre il rischio di sanguinamento nei pazienti trattati con anticoagulanti orali e antitrombotici. Mentre i nuovi agenti potrebbero essere migliori del warfarin su più punti, la capacità più efficace di prevenire la coagulazione si traduce anche nella conseguenza indesiderata di un aumento del rischio di sanguinamento. Questo sentimento è stato ripetuto più volte dai relatori di ACC.16.

 La più comune complicanza emorragica con NAO rispetto al warfarin è il sanguinamento gastrointestinale (GI). I risultati della meta-analisi di Ruff hanno favorito il warfarin rispetto ai NAO per i tassi di sanguinamento gastrointestinale (inclusi o meno i risultati degli studi di dabigatran).

I sanguinamenti maggiori, così come i sanguinamenti minori, possono essere un problema perché i pazienti interrompono i loro trattamenti - non solo il loro trattamento antitrombotico, ma anche gli ACE inibitori, le statine e tutte le altre terapie salvavita", ha spiegato Freek Verheugt, MD, FESC, FACC, FAHA, professore di cardiologia, Centro cuore-polmone del Centro medico universitario di Nijmegen e presidente del dipartimento di cardiologia di Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Paesi Bassi.

Ulteriori svantaggi delle NAO sono che alcuni agenti hanno requisiti di somministrazione specifici (ad esempio devono essere assunti con un pasto abbondante (rivaroxaban 20 mg) o devono essere assunti due volte al giorno), i NOAC non possono essere utilizzati in pazienti con disfunzione renale grave e la maggior parte NOAC non avere una dose definita per i pazienti con disfunzione renale moderata.

Bibliografia:

1.    Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. “Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials.” Lancet. 2014. 383:955-962.

2.    Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. “Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.” N Engl J Med 2009; 361: 1139–51.  RELY

3.    Patel MR, Mahaff ey KW, Garg J, et al. “Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.” N Engl J Med 2011; 365: 883–91.  ROCKET

4.    Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. “Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.” N Engl J Med 2011; 365: 981–92.    ARISTOTLE

5.    Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. “Once-daily edoxaban versus warfarin in patients with atrial fi brillation.” N Engl J Med 2013; 369: 2093–104. ENGAGE

6.    Olsson SB. “SPORTIF III investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial.” Lancet. 2003 Nov 22;362(9397):1691-8.

7.    Albers GW, Diener HC, Frison L, et al. “Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial.” JAMA. 2005 Feb 9;293(6):690-8.   (SPORTIF V)

10. Craig T. January, L. Samuel Wann, Hugh Calkins, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. Originally published 28 Jan 2019. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000665Circulation. 2019;0